신경병증성 통증에 대한 모든 것 (Central Sensitization)

 

안녕하세요.

통증을 전문으로 다루는

구강내과의사

구독자 수천명의 유튜버

덴티장TV의 덴티장입니다.

오늘은 신경병증성 통증 (Neuropathic Pain)에 대한

모든 것을 알아보는 시간을 가져보겠습니다.

다소 의학적인 내용과

신경생리학적 내용,

임상적인 내용

모두 들어가 있으니

자세히 알고 싶으신 분들은 주목해 주세요. 

 

1.통증의 종류

우리 몸의 통증은 크게

체성통증 (somatic pain)과

신경병증성 통증 (Neuropathic pain)으로

나눌 수 있는데

체성통증은 보통 근육이나 관절에서

기원한 통증을 말하고

신경병증성 통증은 말 그대로

신경자체의 통증이나

신경손상 등으로 발생하는 통증을

말합니다.

 

신경병증성 통증의 정의는

신경시스템의 1)장애나 2)원발성 병소에

의해 생긴 통증을 말합니다.

 

보통 체성 통증은 해로운 자극에 대한

경고 시스템으로 작용하는 데 반하여

(조직에 상처가 나는 경우 등..)

 

신경병증성 통증은

말초신경 (PNS)나 중추신경 (CNS)의

구조적 또는 기능적 변이를 말합니다.

신경병성통증의 많은 원인이 있지만

 

대표적으로

1)     감염

2)     외상

3)     대사 이상 (metabolic abnormalities)

4)     항암 화학요법

5)     방사선 치료

6)     수술

7)     신경독성물질

8)     신경압박

9)     감염

10)  종양의 침투

등이 있을 수 있습니다.

 

신경병증성 통증은 다루기가

쉽지 않고 종종 만성통증의

형태로 나타나게 됩니다.

 

몇몇은 말초성의 형태로

(= 말초 신경 병증, peripherally mediated neuropathic pain)

 

몇몇은 중추성의 형태로

(= 중추 신경 병증, centrally mediated neuropathic pain)

 

일부는 말초성과 중추성의

메커니즘이 동시에 나타나기도 합니다.

 

아니면 전신적 질환에 의해

신경병증성 통증이 나타나기도

하는데 이를 대사성 다발성신경병증 (metabolic polyneuropathy)라

부릅니다.

 

통증이 나타나는 시간은

간헐적으로 나타나기도 (episodic pain)

지속적으로 나타나기도 합니다. (continuous pain)

 

2.신경병증성 통증의 병인론(Etiology)

 

신경병증성 통증의 병인론은 사실 아직

많이 밝혀진 바가 없어서

다루기가 쉽지 않습니다.

그래도 여태까지 밝혀진 바를 서술하면

 

 

1) 신경병증성 통증의 말초 부위 메커니즘

(peripheral mechanisms of neuropathic pain)

말초 신경인

1차 감각 신경 (primary afferent neuron)의

변성이 특정 신경병증성 통증을

일으킬 수 있는데요.

 

보통 국소적인 신경 손상에 의해 일어납니다.

사고, 폭행, 수술, 발치, 임플란트 식립 등과

같은 외상에 의한 조직의 손상과 관련이 있으며

뉴론의 즉각적인 반응을 이끌어 내어

손상받은 부위뿐만 아니라 시냅스 말단에

염증, 흥분성 매개 물질을 분비시키게 합니다.

(substance P, calcitonin gene-related peptide)

 

염증반응 외에도 신경 그 자체에도

변화가 일어나게 됩니다.

손상받은 지역에 말초신경은

다시 자라기 시작하는데

이렇게 새로 자란 신경 조직은

물리적, 열적, 화학적 자극에

굉장히 민감하고

자발적으로 퇴화 할 수도 있습니다.

이러한 현상을 Ectopic neural discharge라 부릅니다.

이러한 Ectopic neural discharge 현상은

보통의 교감신경 활동에 의해서도

강화 될 수 있는데

 

이러한 상태를 교감신경성 유지 통증

(sympathetically maintained pain)이라고

부르기도 합니다.

 

또 다른 신경병증성 통증을 이끄는 말초성 메커니즘은

신경의 수초 탈락 (nerve demyelination)이 있습니다.

탈수초 현상은 디스크나 혈관 등의 구조물과의

만성적인 접촉이나 다발성 경화증 같은

신경퇴화를 일으키는 병에 의해

2차적으로 일어나는 것인데요.

수초가 사라지면 Ectopic neural discharge가

더 쉽게 일어나게 됩니다.

 

또한 신경 신호가 실질적으로

하나의 축삭돌기 (axon)에서

인접한 다른 축삭돌기로

신호가 전달 될 수 있는데

이를 ephaptic nerve firing이라 부릅니다.

 

2)신경병증성 통증의 척수등뿔 메커니즘

(Dorsal horn mechanisms of neuropathic pain)

이 단계에서는 신경가소성 (neuroplasticity)과

중추신경 감작 (central sensitization)을 이해하는 게

중요한데요.

 

통증신호가 중추신경계 (CNS)로 들어왔을 때

Dorsal horn의 neuron은 이에 다른 방식으로

반응하게 됩니다.

급성 통증 신호는 더 높은 center에

더 빠르게 올라가

적절한 반응을 일으키지만

통증의 강도가 강하고 오랫동안 지속될 경우

중추신경계의 뉴런은 그들의 반응을 강화하는

‘general upregulation’과 함께 반응하게 됩니다.

특히 신경 아교 세포 (glial cells)이

말초의 자극이 제거된 이후에도

중추신경의 뉴런의 반응에 영향을

주는 것으로 알려져 있습니다.

 

3)Descending inhibitory function의 상실

통증신호 전달에는 더 높은 부위로 올리는

Ascending information과

이 신호를 방해하는

하행성억제신호 (descending inhibitory system)간의

균형이 존재하는데요.

이러한 하행성억제신호는

내분비아편제 (endogenous opioids)를 통해

통증의 신호를 억제 시킵니다.

이러한 신호시스템이 기능을 제대로 못하면

정상적으로 억제되어야 할 통증 신호가

중추신경계로 들어가 통증으로 느껴지게 됩니다.

이는 신경병증성 통증을 설명하는 메커니즘의

요소 중 하나라고 여겨집니다.

 

3.신경병증성 통증의 특징

 

환자분들이 느끼는 신경병증성 통증의 특징은

보통 6개의 형용사로 표현할 수 있는데요.

다음과 같습니다.

 

1)     Electric shock, 전기처럼 찌릿한

2)     Burning, 타는듯한

3)     Cold, 차가운

4)     Pricking, 따끔한

5)     Tingling, 얼얼한

6)     Itching, 가려운

 

한 글자씩 따면 BIC PET 이네요.

그 중에서도 전기처럼 찌릿한, 타는듯한, 얼얼한이

가장 많이 표현됩니다.

 

그리고 느껴지는 기간에 따라

간헐적 통증과 지속적 통증으로 나눌 수 있습니다.

지속적 통증은 끊임 없이 통증이 느껴지는 상태이고

간헐적 통증은 통증이 없는 기간, 즉 remission이

있는 것을 뜻합니다.

간헐적 통증은 통증이 없는

기간이 길수도, 짧을 수도 있습니다.

이러한 간헐적 신경병증성 통증은

어떤 행위에 의해서, 자극에 의해서, 아니면

자발적으로도 통증이 생길 수 있습니다.

 

 

간헐적 신경병증성 통증은 다시

신경혈관성 (neurovascular)와 신경통성 (neuralgic)으로

나눌 수 있는데요.

신경혈관성 통증은 대표적으로

우리가 흔히 아는 편두통,

긴장성 두통 등이 있겠습니다.

신경통성으로 표현되는 Neuralgia는

전기 같은 통증이 연발 사격처럼

나타나게 됩니다.

이러한 발작성 통증은 Neuralgia를

진단하는 데 대단히 큰 도움을 주게 됩니다.

 

지속적 신경병증성 통증은 다음과 같은

형용사로 표현되기도 하는데요.

1)     dull, 둔한

2)     aching, 쑤시는

3)     sharp, 날카로운

4)     burning 타는듯한

한 글자씩 따면 BADS 네요.

 

이러한 통증은 일반적인 자극에 의해서도

악화될 수 있습니다.

다른 통증과 감별하기 어려울 수 있는데요.

감별진단 하는데 중요한 점은

통증의 근원을 거의 찾기 어렵다는 점에 있습니다.

지속적 신경병증성 통증은 다음과 같이 3개

1)말초 매개 신경병증성 통증,

2)중추 매개 신경병증성 통증,

3)대사성 다발성신경병증으로

나뉩니다.

 

4. 지속적 신경병증성 통증은 무엇일까?

 

지속적 신경통 (Continuous Neuropathic Pains)은

통증의 근원이 신경 구조

그 자체에서 기원 하구요.

정말 통증이 하루 종일 가는

지속적 자발통으로

표현이 됩니다.

통증의 높낮이는 달라질 수는 있지만

통증이 아예 없는 시간은 없습니다.

 

신경생리학적으로 이 통증이 나타나는 메커니즘은

상당히 복잡하고 완전히 알려진 건 아직 없습니다.

 

하지만 국소적이고 중추성의 메커니즘이

각각의 다른 level에 기여를 하고

이런 다양한 지속적 신경통의 임상적 특징을

설명할 수 있게 됩니다.

신경손상 후에 염증 매개 물질의 방출은

손상받은 통증수용체와

그와 관련된 척수 신경절 (doral root ganglia)에서

소듐 채널 (sodium channel)의

분포와 발현을 변형시키게 됩니다.

소듐 채널 이외에도 새로운 이온 채널이

축삭돌기 (axon)가 재생되는 곳에서

발현될 수 있는데요.

 

대표적으로 칼슘 채널과

교감신경 수용체 (adrenergic receptor)가

있습니다.

 

이것은 결국 통각 수용체의

탈분극 역치를 낮추어 주고

Ectopic discharge를 일으켜

말초 감작 (peripheral sensitization)을 일으키게 됩니다.

이러한 말초감작은 지속적인 심부 통증 수용체에 신호를

유입시키고 Substance P, Neurokinin A 같은

타키키닌 (Tachykinin)을

중추성으로 분비 시킵니다.

이러한 신경단백질들은

WDR (Wide dynamic range) 같은

2차 신경 (second order neuron)의

neurokinin 수용체에

붙어 세포내 칼슘의 분비를 일으키는데

이는 NMDA 수용체를

상향조절 (upregulation) 시키게 됩니다.

 

 

결국 흥분성의 아미노산,

가령 aspartate나 glutamate가

일차성, 이차성 뉴론 사이의

시냅스에서 방출되게 됩니다.

이런 흥분성 아미노산은

세포의 칼슘유입을 촉진 해

효소 활성과 유전적 효과를 일으켜

Spinal tract neuron의 역치를 낮추는 등

장기적인 결과를 일으키게 됩니다.

이러한 낮아진 역치는

결국 중추감작(central sensitization)을

일으키는 거구요.

 

이외에 중추감작에 영향을 주는 것은

Glial cell이 있는데

연속적인 통증 신호에 빠르게 반응해

근처 뉴런의 세포 변화를 촉진하게 됩니다.

이러한 상태가 지속되면

c-fos, c-jun의 proto-oncogene의 방출을

일으키는 초기 유전자 발현이 시작됩니다.

이러한 물질의 방출은 mRNA를 변형시켜 결국

수용체의 수와 타입을 변화시키게 됩니다.

수용체의 수와 타입이 변하면

세포의 기능도 변하게 되는데요.

 

이러한 상태를 신경가소성 (neuroplasticity)

이라 불립니다.

이러한 세포 변화 외에도 이러한 척수로 뉴런들의

Resprouting 이나 Reorganization이 일어날 수 있는데

특히 말초에 신경 손상이 일어날 때 호발합니다.

비록 신경가소성은 기억이나 운동 능력을 배우는데

뇌에서는 긍정적인 역할을 하지만

지속적인 통증 신호에 의한 것에서는

긍정적인 역할을 하는 것처럼 보이지는 않습니다.

 

 

척수로 뉴런 (spinal tract neuron)이 더 감작됨에 따라

추가적인 일차성 감각 신호가 강화되거나

잘못 해석되어지기도 하는데요.

통증의 근원이 회복되었다 하더라도

만약 2차성 뉴론이 계속 감작되어 있으면

아직 통증으로 느껴지게 됩니다.

또한 가볍게 만지는 자극 같은 것도

통증으로 느껴 질 수 있구요.

이를 이질통증 (allodynia)라고 부릅니다.

통증의 근원이 치료되고 neuroplasticity가

일어난 상태에서는 임상적으로 통증의

근원을 찾기 어렵고 국소 부위만 치료해서는

통증이 치료되지 않기 때문에

많은 의사들을 당황스럽게 만들곤 합니다.

 

 

따라서 C fiber가 2차성 뉴론을 감작시키기 전에

통증을 차단하는 것은

중추 감작 (central sensitization) 의 가능성을

줄이는 데 도움이 될 것입니다.

전신 마취를 한 환자에게도 국소 마취를

하는 이유는 환자는 비록 수술 중

통증을 못 느낀다고 하더라도

통증은 Dorsal horn으로 전달되어

중추감작이 일어날 가능성이 있기 때문에

사전에 이를 차단하는 것이죠.

 

 

1)말초 매개 신경병증성 통증

말초 매개 신경성 통증은 중추신경 (CNS)이 아닌

말초신경 자체가 원인이 되는 신경성 통증을 말합니다.

그 중에서도 신경통 (neuritic pain)은

감염, 또는 염증반응과 관계가 있고

구심로 차단통 (Deafferentation pain)은

신경손상과 관계있고

신경포착 (entrapment neuropathies)는

신경이 다른 구조물과

닿거나 압력을 받는 상황을 말합니다.

그 밖에 dentoalveolar pain, occlusal dysesthesia,

burning mouth disorder가 있어 총 6개로

나눌 수 있겠습니다.

 

그 중 첫번째로 신경통 (Neuritic pain)에

대해 알아보는 시간을 가져보겠습니다.

신경통은 neuritic neuralgia 라고도 불리는데요.

신경줄기 (nerve trunk)의 감각 신경의 변성으로

인해 발생합니다.

 

이는 이환된 신경의 분포를 따라

통증이 방사통으로 느껴지기도 합니다.

원인은 외상, 박테리아 감염,

바이러스 감염, 독성 물질 등에

의한 염증반응에 의한 것으로 여겨지는데

따끔따끔한 통증의 역치는 올리고

타는 듯한 작열감의 통증

역치는 낮아 지게 됩니다.

따라서 작열감과 함께 명확하고 자극적인

신경분포를 따라 분포하는 신경병성 통증의 특징을

동반하게 됩니다.

하지만 자극에 따른 통증의 세기는 불명확한

경향이 있는데요.

사실 통증은 자극을 받을 때만 증가하는 경향을 띄며

증가된 자극에는 관계없이 통증은

계속 지속되게 됩니다.

이차성 흥분효과 (secondary excitatory effect),

중추성 흥분 효과 (central excitatory phenomena)는

관찰되지 않구요.

그 강도는 계속 변하지만

염증반응의 발병과 가라 앉는 것에 따라

지속적인 통증이 계속 되게 됩니다.

임상적 특징은 어느 신경이 어느 정도로

영향을 받았느냐에 따라 달라지는데요.

감각과민 (hyperesthesia), 감각 저하 (hypoesthesia)

감각이상 (paresthesia), 감각 장애 (dysesthesia)

감각마비 (anesthesia)를 동반하기도 합니다.

 

만약 운동신경이 영향을 받은 신경줄기에 포함이 되면

근육에 의한 틱 증상, 근육 약화, 마비가 명백하게

나타날 수도 있습니다.

 

만약 자율신경이 영향을 받았다면

자율신경계 증상이 나타날 수도 있구요.

악안면부에서 나타나는 신경통 (Neuritic pain)으로는

말초 신경통 (peripheral neuritis), 대상포진 (herpes zoster),

그리고 외상성 신경종 (traumatic neuroma)가 있습니다.

 

2.중추 매개 신경병증성 통증

통증을 다루는 임상가는

통증의 과정이 시작되면

국소적으로, 중추성으로 둘다

전체 통증 경험에 기여한다는 것을

반드시 아셔야 하는데요.

특히 국소적으로 영향을 주던

통증의 경험은 장기화 될수록

중추성으로 영향을 주기 시작할 수 있습니다.

 

따라서 통증이 만성화 될수록

국소적으로, 중추성으로 통증에 영향을

주기 시작하고

이 둘을 분리하기가

굉장히 어려워지게 됩니다.

 

통증이 중추성으로 가면

통증은 더 이상 병의 증상이 아니고

통증 그 자체가 병이 됩니다.

따라서 보통 병의 원인을 치료하면

통증이 사라진다고 생각하지만

이 분류에 속하는 통증은

통증 ‘그 자체’를 치료해야 하기 때문에

그렇게 접근하면 안되겠죠.

이 중추매개성 통증은

포진후 신경통 이외에도

우리가 많이 알고 있는

복합부위 통증 증후군 (CRPS, Complex Regional Pain Syndrome)

그리고 sympathetically maintained pain이 있습니다.

 

오늘 포스팅은 굉장히 전문적이고

세세하게 들어갔는데요.

신경과학을 공부하시는 분이나

의사분들

통증을 정말 자세히 알고 싶은 환자분들께

도움이 되었으면 좋겠습니다.

감사합니다.

이 중추감작(Central Sensitization)과

그로 인한 연관통, 2차성 통각과민에

대해 영상으로 만나고 싶으신 분들은

아래 링크로 찾아와 주세요. 

 

youtu.be/7HLAfpzSezc